博安生物均一DAR6 ADC工程化构建技术相关研究发表于《Antibody Therapeutics》

博安生物与山东大学国家糖工程技术研究中心合作开展的抗c-Met双表位抗体偶联药物（ADC）均一DAR6定点偶联技术研究结果，正式发表于牛津大学出版社出版的学术期刊《Antibody Therapeutics》。

研究团队聚焦ADC药物开发中的载荷均一性、载药比例可控性与治疗窗口优化，探索了通过抗体铰链区工程化改造构建均一DAR6 ADC的技术路径，并对相关质量属性及功能影响进行了系统评估。这一基础研究为均一ADC分子设计、偶联工艺开发和质量控制提供了新的技术参考，亦将同步赋能博安生物的ADC创新管线开发，夯实差异化技术护城河。

论文发表在线链接：https://academic.oup.com/abt/advance-article/doi/10.1093/abt/tbag040/8748488?searchresult=1

探索均一DAR6 ADC工程化构建技术

DAR即药物-抗体比 (Drug-to-Antibody-Ratio)，指每个抗体平均偶联的细胞毒性载荷分子数量，是影响ADC分子理化性质、体内暴露、安全性和药效的重要因素之一。载药比例并非越高越好，而是需要在载荷递送能力、体内稳定性和安全性之间进行综合平衡。均一DAR ADC因组成更明确、质量属性更可控，近年来受到更多关注；其中，如何稳定、可重复地构建均一DAR6 ADC，仍是ADC工程化开发中的一项技术难点。

本项研究以抗c-Met双表位抗体PR304为模型。c-Met是一个具有明确肿瘤生物学基础的细胞表面靶点，在肺癌、胃食管癌等多种实体瘤中高表达，在正常组织中低表达，是ADC药物开发中具有代表性的实体瘤靶点。研究团队通过对IgG1抗体铰链区特定位点进行工程化改造，使可用于偶联的半胱氨酸位点由8个减少至6个，从而将ADC载药数量控制在DAR6水平。研究显示，该策略可稳定获得均一DAR6 ADC分子。

相关评价结果显示：与对应DAR8 ADC相比，该均一DAR6 ADC在小鼠研究中体重下降幅度较小，并表现出更优的药代动力学特征；在MKN45胃癌异种移植瘤模型中，其较研究所用对照ADC显示出更强的抑瘤活性。此外，研究团队将该工程化策略应用于另外三个不同靶点的抗体分子 （CA149, CA608.1和 hCA450-21.1），并观察到与预期DAR6一致的均一ADC产物，进一步支持该策略在不同抗体骨架中的广泛适配性。

验证工程化策略的质量可控性

研究团队在构建均一DAR6 ADC的过程中，观察到一种与铰链区工程化改造相关的O-糖基化修饰，并进一步评估了这一修饰对ADC分子理化、活性和体内表现的影响。

围绕这一修饰，研究团队采用多种正交的分析方法对其进行定位和表征，发现该现象并不限于单一抗体分子。相关评价结果显示，在本研究开展的条件下，未观察到该修饰对抗体理化、细胞结合、内吞、体外活性、药代动力学和体内药效造成明显不利影响。这也提示，在应用类似工程化策略开发ADC时，需要结合具体抗体结构和生产工艺，对相关质量属性进行系统评估。

本项研究聚焦均一DAR控制及相关质量属性评价，进一步丰富了博安生物在ADC分子设计、偶联均一性控制和复杂生物药分析表征方面的技术积累，为公司持续完善ADC平台能力、推进创新ADC候选药物开发提供技术支撑。

围绕ADC药物开发中的关键环节，博安生物已在新型高效毒素开发与应用、糖定点偶联技术、共有轻链双抗ADC、双毒素ADC及Probody ADC等方向进行系统布局，旨在应对肿瘤异质性、ADC耐药及治疗窗口拓宽等开发挑战。公司现已布局多款ADC在研产品，包括靶向CD228 ADC (BA1302)、靶向CLDN18.2 ADC (BA1301)、靶向EGFR/B7-H3双抗ADC (BA1304)等。